予防と健康レポート

１、              　このレポートは予防と健康管理ブロックにおいて、供覧したビデオと、関連する科学論文についてキーワードを定め、それについて書くという授業の一環として作成したレポートである。

２、              　選んだキーワードは鬱病と一塩基多型（SNPs）。私の家の親戚周りに鬱にかかる人が多く、人によるストレスの感じやすさ(ストレス感知の個体差)などにも興味があったので、このキーワードを選んだ。

一般的に鬱病とは、気分障害の一種であり、抑うつ気分や不安・焦燥、精神活動の低下、食欲低下、不眠などを特徴とする精神疾患である。アメリカ合衆国の操作的診断基準である DSM-IV-TR などでは、「大うつ病」（英語： major depression）と呼ばれている。

３、              論文概要を以下に示す

Phosphodiesterase genes are associated with susceptibility to major depression and antidepressant treatment response

Ma-Li Wong,^*† Fiona Whelan,^‡ Panagiotis Deloukas,^* Pamela Whittaker,^* Marcos Delgado,^* Rita M. Cantor,^¶ Samuel M. McCann,^?** and Julio Licinio

11の異なったホスホジエステラーゼ(PDE1-11; Table1を見る)ファミリーが彼らの基板の特異性、動的な特性、アロステリズムの監視委員、抑制剤の敏感さ、およびアミノ酸配列により、特定された。各ファミリーの中には、いくつかの遺伝子とスプライス変異が認識され、各ファミリーとメンバーがファミリーの中に異なった組織と亜細胞パターンを示す。

cAMPとcGMPの加水分解は複数のPDEsによって制御される。そして、彼らは多数の薬理学の過程（炎症の仲介、イオン・チャネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生成、糖原分解、および糖新生）に影響を及ぼします。この様に、PDEsは主要な細胞機能を規制する、薬学的に興味深い能力を持っています。

　ノックアウトネズミの行動的表現型と薬理学のデータはPDE4Dが鬱的な兆候と抗うつ反応の仲介にかかわるかもしれないという結果を示しています。大鬱病性障害(MDD)は環境、そして、遺伝子の両方の要素が絡む最も一般的な行為障害の1つです。MDDの遺伝率は双生児研究により0.36-0.7と見積もられている。

　PDEsによって調節された細胞応答の数の多さ、MDDにおけるPDE4の潜在的な役割の強い提案はPDEファミリーが敏感さのシステムの有力な候補であるであるという私たちの仮説をサポートします。私たちはPDEsをエンコードした21の遺伝子におけるSNPsをゲノタイプし、MDDケースと対応対照の研究でそれらの併合効果をテストしました。

　また、私たちはPDEの遺伝子が抗うつ剤治療反応に関連しているという二次仮説をテストしました。

そのための方法として、まず、調査対象集団はデシプラミンかフルオキセチンへの抗うつ剤治療反応のpharmacogenetic研究に登録された284人の大鬱病対象とし、すべての患者が21-68歳の、DSM-IVによる診断で大鬱病障害とされるメキシコ系のアメリカ人の男女でした。MDD(例えば、痴呆、精神異常の病気、バイポーラ混乱、および適応障害)を除いて、さらに電気ショック療法、またはデシプラミンかフルオキセチンへの前の無反応も除かれました。除外基準は因果関係学上進行中のうつ病エピソード(例えば、未処置の甲状腺機能不全、過去の6ヶ月の管理不良高血圧、または糖尿病の中の心臓血管事件)、プランと強い意図を伴う現在のアクティブな自殺念虜に関連できたアクティブな医学的疾患を含んでいました。そして、研究は2つのフェーズから成ります。鬱病グループでは、230人の対象が私たちの二重盲険における処理を受けました。それらでは、122人の患者がデシプラミンによって治療されました。[83女性(F)、39男性(M)]、および108はフルオキセチン(71F、37M)で治療されました。

　ゲノムＤＮＡ収集については、初期の訪問のときに、血液サンプルはEDTA(K2EDTA)BDバキュテイナーEDTAチューブの中に集められました、そして、ゲノムDNAは、Gentra Puregene DNA浄化用具一式(Gentra Systems、インディアナポリス(IN))を使用することによって、隔離されました。

　抗鬱治療応答に関しては、抗うつ治療を受ける鬱病グループの第一の臨床の結果判定法はHamilton Depression Rating Scale(HAM-D21)でした。最終的な治療反応HAM-D21 scoreに基づいて2つのカテゴリ、remission および nonremissionの状態に分類されました。Remission状態は最終的なスコアが８以下のときと定義されました。

　SNP Genotyping方法としては、まず、SNPsは14の染色体の上に位置するPDEファミリーにおける25の遺伝子のうち21から選択されました。私たちはdbSNPから1遺伝子あたり平均10遺伝子内のSNPsを選択しました。SNP分析評価は、1,536マルチプレックス反応の一部としてゴールデンゲート分析評価で評価されました。

　ＳＮＰ品質管理においては、私たちのデータ分析プランは一連のデータ・クリーニングステップを含んでいました、続いて一連のフィルタリングステップを含んで、かなり関連しているSNPsのリストを特定します。少なくとも80%のサンプルの上に首尾よくゲノタイプされたSNP分析評価で発生するデータだけが含まれていました。データの品質はすべてのプレートの向こう側に写しDNAs(n=26)によって評価されました。釣り合わない写しからの遺伝子型は落とされ、また、それらに1欠測値ポイントがあったなら、それらは落とされました。私たちは、調査対象集団における遺伝子型頻度を測定するのに、HWE方程式を使用しました。

　そして、ハプロタイプ分析については、ハプロタイプブロック分析とハプロタイプ人口周波数推定は、Haploviewを使用して、バージョン3.2とFour Gamete Ruleを適用し、分析は、鬱病グループ、そして、コントロールグループのために別々に実行されました。

　統計的分析においては、ＳＮＰ分析において対立遺伝子座、遺伝子型、および対立遺伝子の傾向連想検査は、SAS/ Genetics 9.1.3(SAS Institute)にPROC CASE CONTROLを使用しました。次に、可能性比については憂うつの診断に関連しているSNPsのために同型接合的少佐、同型接合的未成年者、または異型接合の遺伝子型を考えて、鬱病になる可能性を比較しました。同様に、治療反応に関連しているSNPsのための同型接合的、同型接合的未成年者、または異型接合の遺伝子型を考えて、remissonに達するの可能性を比較しました。可能性比は、SAS/遺伝学9.1.3にPROC FREQを使用することによって、計算されました。

　結果としては、PDEファミリーにおける2SNPsには、協力効果がないかどうかテストし、デシプラミンかフルオキセチンのどちらかで扱われた全体の鬱病グループの中にremisson、nonremisson状態の患者がいる状態で、0.05以下のP値がありました。そのSNPsはPDE1A(rs1549870)とPDE11A(rs1880916)の遺伝子の中に位置しました。remisson状態に達するための可能性比は4.6でした。

　PDE11Aの遺伝子の中では、ブロック1(図1)のハプロタイプGAACCは鬱病(P<0.0001)の診断にかなり関連しているのがわかりました。鬱病グループにおける、ハプロタイプGAACCの頻度は4.1%でした、そして、それは対照群で存在していませんでした。ハプロタイプが抗鬱剤の応答に顕著に関係してることはわかりませんでした。

　結果から、PDEの遺伝子の中のSNPsがMDDと抗うつ剤治療反応に関連しているのがわかりました。PDE11Aの遺伝子はドラッグ応答と憂うつに関連していましたが、異なったSNPsは診断とドラッグ応答に関連していました。私たちが病気かドラッグ応答において関連するとして特定したPDEsのほとんどすべてがcGMPを促進します。私たちの研究で特定された1つの遺伝子(PDE8B)だけが、cAMP特有のPDEの遺伝子です。

この実験から得たデータは、cGMPの細胞内濃度を調節するPDEの遺伝子が、大鬱病の診療結果に関連しているPDEの支配的なクラスであることを示す。私たちが特定した1つのPDEの遺伝子(PDE8BはcAMP特有である)以外のすべてがcGMP特有の、または、二元的な基板の酵素でした。cAMP特有のPDE8Bは私たちのフルオキセチンで扱われたグループで治療反応に関連していましたが、驚いたことに、私たちがcAMP特有のPDEの遺伝子の中で調べたSNPsのいずれも診断にほとんど関連していませんでした。また、PDE11Aの遺伝子の中のポリモフィズムが強く憂うつの生態における酵素とMDDと治療反応の診断にかなり関連しているのがわかりました。PDE11AはphylogeneticallyにGAFを含んでいるPDEsに関連します。それは、系列(その触媒ドメインの50%のアイデンティティと70%の類似性)で密接にPDE5に類似して、染色体2q31-32に位置しています。したがって、私たちのデータはMDDに関する敏感さと抗うつ反応における、chr 2q31-32のかかわり合いを支持します。

４、              　論文に書いてあることで、注目したのは、大鬱病障害におけるPDE11A遺伝子のポリモフィズムとの関係である。論文によって、この遺伝子多型と大鬱病障害の関係が明らかになった。つまり、これは大鬱病障害治療にこれらの遺伝子操作や、PDE関連の治療薬が効果的ではないかという問いかけである。もし、その問いかけが正しいのであれば、ビデオでやっていた「人が受けているストレスを唾液に含まれる酵素量を測定することで、客観的に数値で表す。」という方法と併用することで、ストレスが感じやすい人をあらかじめ見つけ、その人が鬱病にかかるのをあらかじめ察知し、遺伝子治療により、予防することができるかもしれない。